Antihipertansif ilaç etken maddeleri amlodipine ve Ramipril'in genotoksik etkilerinin incelenmesi

Abstract

Antihipertansif ilaçlar, yüksek kan basıncını belirli bir aralıkta ve dengede tutmak amacı ile kullanılmaktadır. Antihipertansiflerin tedavi amaçlı uzun süreli, hatta ömür boyu kullanılması gerekebilmektedir. Antihipertansif ilaç etken maddesi olan Amlodipine kalsiyum kanal blokeri olarak, Ramipril ise anjiyotensin dönüştürücü enzim (ACE) inhibitörü olarak etki etmektedir. Bu çalışmada Amlodipine ve Ramipril'in in vitro genotoksik etkileri insan periferal kan lenfositlerinde kromozom anormallikleri (KA) ve mikronukleus testi (MN) kullanılarak belirlenmiştir. Ayrıca bu ilaç etken maddelerinin mitotik indeks (MI) ve nükleer bölünme indeksi (NBI) üzerindeki etkileri de incelenmiştir. Amlodipine için 0,36; 0,78; 1,56; 3,13; 6,25 µg/mL'lik, Ramipril için 19,53; 39,6; 78,3; 156,2; 312,5 µg/mL'lik konsantrasyonlar kullanılmıştır. Yapılan incelemeler sonucunda Amlodipine'nin 24 ve 48 saatlik muamele sürelerinin her ikisinin de kontrol ve çözücü kontrole kıyasla kromozomal anormallik frekansında anlamlı bir değişikliğe sebep olmadığı görülmektedir. Bir diğer antihipertansif ilaç etken maddesi Ramipril'in kromozomal anormallik testi sonucuna göre 24 saatlik uygulamasında anormal hücre yüzdesi kontrol ve çözücü kontrole göre anlamlı bir değişiklik göstermemiştir. Ancak 48 saatlik uygulamada ise anormal hücre yüzdesi ve hücre başına düşen anormallik sayısında, en yüksek üç konsantrasyonda (78,13; 156,25 ve 312,5 µg/mL) artış gözlemlenmiştir. Amlodipine'nin mitotik indeks değerlerinde, her iki muamele süresinde de kontrole ve çözücü kontrole göre en yüksek iki konsantrasyonda (3,13 ve 6,25 μg/mL) anlamlı düşüşe neden olduğu tespit edilmiştir. Ramipril'in mitotik indeks değerlerinde 39,6; 78,3; 156,2 ve 312,5; μg/mL'lik konsantrasyonlarında kontrole göre anlamlı bir düşüş ve 78,3; 156,2 ve 312,5; μg/mL'lik konsantrasyonlarında ise çözücü kontrole göre anlamlı bir düşüş görülmektedir. Amlodipine mikronukleus ve nükleer bölünme indeksine değerlerinde kontrol ve çözücü kontrole göre anlamlı bir farklılığa neden olmamıştır. Diğer yandan Ramipril uygulamasının mikronukleus frekansında kontrol ve çözücü kontrole göre artışa sebep olduğu gözlenmiştir. Bu artış kontrole göre en düşük konsantrasyon hariç tüm konsantrasyonlarda istatistiksel olarak anlamlı iken çözücü kontrole göre ise en yüksek üç konsantrasyonda (78,53; 156,25 ve 312,5 µg/ml) anlamlıdır. Yapılan çalışma sonucunda Ramipril'in de nükleer bölünme indeksi üzerine herhangi bir etkisinin olmadığı tespit edilmiştir. Sonuçta Amlodipine ve Ramipril'in in vitro insan lenfositlerinde yüksek konsantrasyonlarda önemli bir sitotoksik etkiye sahip olabileceği, buna karşın Amlodipine'nin genotoksik etkiye neden olmayabileceği, Ramprilin ise özellikle yüksek konsantrasyonlarda genotoksik olabileceği sonucuna varılmıştır.

Antihypertensive drugs are used to keep high blood pressure within a certain range and in balance. Long-term or even lifetime use of antihypertensives may be required for therapeutic purposes. Amlodipine, which is the active ingredient of antihypertensive drugs, acts as a calcium channel blocker, and Ramipril acts as an angiotensin converting enzyme (ACE) inhibitor. In this study, in vitro genotoxic effects of Amlodipine and Ramipril were determined in human peripheral blood lymphocytes using chromosomal abnormalities (CA) and micronucleus test (MN). In addition, the effects of these drug active ingredients on the mitotic index (MI) and nuclear division index (NDI) were also investigated. 0.36 for Amlodipine; 0.78; 1.56; 3.13; 6.25 µg/mL, 19.53 for Ramipril; 39.6; 78.3; 156.2; Concentrations of 312.5 µg/mL were used. As a result of the examinations, it is seen that both the 24 and 48 hour treatment periods of Amlodipine did not cause a significant change in the frequency of chromosomal abnormalities compared to the control and solvent control. According to the results of the chromosomal abnormality test of Ramipril, another antihypertensive drug active ingredient, the percentage of abnormal cells in the 24-hour application did not show a significant change compared to the control and solvent control. However, in the 48-hour application, an increase was observed in the percentage of abnormal cells and the number of abnormalities per cell at the three highest concentrations (78.13; 156.25 and 312.5 µg/mL). It was determined that Amlodipine caused a significant decrease in the mitotic index values at the two highest concentrations (3.13 and 6.25 μg/mL) compared to the control and solvent control in both treatment periods. The mitotic index values of ramipril were 39.6; 78.3; 156.2 and 312.5; A significant decrease in μg/mL concentrations compared to the control and 78.3; 156.2 and 312.5; At μg/mL concentrations, a significant decrease is observed compared to the solvent control. Amlodipine did not cause a significant difference in micronucleus and nuclear division index values compared to control and solvent control. On the other hand, it was observed that Ramipril application caused an increase in micronucleus frequency compared to control and solvent control. While this increase was statistically significant at all concentrations except the lowest concentration compared to the control, it was significant at the three highest concentrations (78.53; 156.25 and 312.5 µg/ml) compared to the solvent control. As a result of the study, it was determined that Ramipril did not have any effect on the nuclear division index. As a result, it was concluded that Amlodipine and Ramipril may have a significant cytotoxic effect at high concentrations in human lymphocytes in vitro, whereas Amlodipine may not cause a genotoxic effect, while Rampril may be genotoxic especially at high concentrations.